时间:2024-12-18 18:22 / 来源:未知
更高的 AChE 酶活性水平降低了正常精神状态的几率？FXCG原油期货几点开盘几点停盘他日的琢磨该当评估通过血浆胆碱酯酶活性确定的选定患者的胆碱能治疗是否能够削减急性脑功用阻滞。
谵妄是急性脑功用阻滞的常睹显示，与认知阻滞相闭。危重痾岁月脑功用阻滞的假设机制以神经炎症为中央，片面由胆碱能体例治疗。床旁血清胆碱酯酶活性衡量可行为胆碱能活性的及时目标。咱们假设危重痾岁月的胆碱酯酶活性与重症病房 (ICU) 中的谵妄和出院后的认知阻滞相闭。
咱们招募患有呼吸衰竭和/或歇克的成年人，并正在招募后第 1、3、5 和 7 天衡量了血浆乙酰胆碱酯酶 (AChE) 和丁酰胆碱酯酶 (BChE) 活性。AChE也按每克血红卵白 (AChE/Hgb) 归一化。咱们每天两次操纵里士满躁动镇定量外和 ICU 的认识朦胧评估格式评估晕迷和谵妄，以评估逐日精神状况（谵妄、晕迷、平常）和没有谵妄或晕迷的生计天数。正在出院后 6 个月内评估认知阻滞、残疾和与壮健联系的生计质地。咱们操纵众变量回返来确定 AChE、AChE/Hgb 和 BChE 活性是否与调动联系协变量后的结果联系。
咱们纳入了 272 名重症患者，他们的中位 (IQR) 年事为 56 (39–67) 岁，入组时的序贯器官衰竭评估评分中位数为 8 (5–11)。较高的逐日 AChE 秤谌与统一天心情不清的几率填补联系（几率比 [95% 置信区间] 1.64 [1.11, 2.43]；P= 0.045 ） 。AChE/Hgb 和 BChE 活性秤谌与心情不清的精神状况无闭。较低的 BChE 入学率与较少的没有谵妄或晕迷的存活天数联系 ( P = 0.048)。AChE、AChE/Hgb 和 BChE 秤谌与出院后的认知阻滞、残疾或生计质地没有明显联系性。
危重痾岁月的胆碱酯酶活性与谵妄相闭，但与出院后的结果无闭，这些出现或者反响了急性脑器官功用阻滞的机制。
谵妄是急性脑功用阻滞的一种显示，涉及留意力和认知阻滞，影响众达一半的晚年住院患者和 50%-75% 的重症患者,以是环球数百万患者都履历过这种情状每年都对他们的壮健和福祉组成主要威迫。ICU 患者的谵妄导致伟大的经济和社会承当，由于它与更长的 ICU 和住院年光、填补的医疗保健本钱、更高的短期和长久断命率 以及长久认知阻滞的危害填补，一种对很众患者来说形似于痴呆的后性情疾病。正在 ICU 谵妄岁月，促炎标识物会升高，但对炎症（存正在于民众半危重患者中）与谵妄之间相闭的本质仍知之甚少。急性神经炎症转移或者导致急性处境中的谵妄和长久显示为认知阻滞的慢性神经元改观。遍及持有的假设提出，炎症受胆碱能体例治疗，而且这种彼此效用正在急性疾病中是否成长为谵妄方面起着环节效用。以是，衡量胆碱能体例行动的才气能够供应对急性和长久脑功用阻滞危害极端高的危重痾人的洞察力。胆碱能体例的闭键神经递质是乙酰胆碱，无法正在临床处境中直接衡量。乙酰胆碱的活性受闭键存正在于突触和红细胞膜中的乙酰胆碱酯酶 (AChE) 和闭键存正在于血浆中的丁酰胆碱酯酶 (BChE) 治疗。这些酶的活性转移（能够操纵即时搜检正在全血中衡量）或者反响了轮回乙酰胆碱和炎症治疗的改观。AChE 活性填补与术后谵妄和闭键神经认知阻滞的危害填补相闭。BChE 活性消重与炎症填补相闭、术后谵妄和痴呆症 的危害填补。然而，这些酶的活性尚未正在更大的众学科重症部队中举办评估，正在这些部队中，出院后谵妄和认知阻滞很常睹。以是，咱们举办了一项前瞻性部队琢磨，以考察 AChE、每克血红卵白轨范化的 AChE (AChE/Hgb) 以及操纵即时搜检衡量的 BChE 活性是否与急性脑功用阻滞（即谵妄和晕迷）联系正在危重疾病岁月，以及它们是否能够预测危重疾病幸存者的长久认知阻滞、残疾和与壮健联系的生计质地。
2017 年 5 月至 2020 年 1 月，咱们正在范德比尔特大学医学中央举办了危重痾琢磨 (CADUCeuS) (NCT03098472) 岁月的胆碱酯酶活性和 DeliriUm。该琢磨计划得到了范德比尔特机构审查委员会的接受。咱们纳入了因呼吸衰竭（刻板通气或无创正压通气）和/或需求歇克而进入内科、外科或创伤 ICU 的危重疾病、脑功用阻滞和生计中央的前瞻性琢磨的成年患者血管加压药，除非它们契合以下清扫轨范：估计 24 小时内断命或安放过渡到满意的手段；活性物质滥用、精神阻滞或无家可归而没有二次接触，这会使长久随访变得穷苦；无法举办评估的失明或失聪；无法得到患者或代庖人的知情赞成。
咱们正在第 1 天（琢磨备案）、第 3、5 和 7 天早上正在病院汇集了 10 µL 全血，操纵进程验证的 ChE 查验配置（LISA-CHE，F. Köhler 博士）衡量 AChE 和 BChE 活性Chemie [DFKC] 本斯海姆，德邦），一种牢靠衡量全血中 AChE 和 BChE 活性的床旁配置。。酶活性以 U/L 为单元衡量。除了衡量和评估 AChE 活性的相闭外，咱们还轨范化了每克血红卵白的 AChE 活性 (AChE/Hgb)，由于 AChE 存正在于突触和红细胞膜上。
咱们每天两次评估患者的谵妄和/或晕迷情状，直至 ICU 出院，并正在 ICU 出院后每天一次。为了确定叫醒秤谌，咱们操纵了里士满激越-镇定量外 (RASS) ，而且为了评估谵妄，咱们操纵了 ICU 的搅浑评估格式 (CAM-ICU) [ 28 ]。倘若 RASS 为 - 4（仅对物理刺激有响应）或 - 5（完整无响应），咱们以为存正在晕迷。倘若患者没有晕迷（即 RASS 为 − 3 或以上）而且 CAM-ICU 阳性，咱们以为存正在谵妄。倘若既没有晕迷也没有谵妄，咱们以为患者的精神评估是“平常”的。对每位插手者的住院病程和生物标识物数据不知情的神尽心绪学专业职员正在出院后 3-6 个月评估插手者的认知阻滞、残疾和生计质地。咱们操纵神尽心绪状况评估的可反复电池 (RBANS) 和途径创制测试 B 片面（途径 B）或认知状况电话访说 (TICS)来评估认知功用，并进程验证电话认知电池 取决于协同注册的琢磨。倘若一项测试中的分数低于平常值 ≥ 2 个轨范差或任何两项测试中的分数低于平常值 ≥ 1.5 个轨范差，咱们界说存正在认知阻滞，这与之前的出书物近似。咱们操纵 Katz 平居生计行动 (ADL)和功用行动问卷 (FAQ) 评估残疾情状，并将残疾存正在界说为ADL 评分≥ 1 或 FAQ ≥ 2。末了，咱们评估壮健联系生计质地与 EQ-5D 问卷。
通过病历审查以及患者和代庖人访说，咱们汇集了入组时的生齿统计数据和从入院到出院、断命或入组后最众 30 天的病院病程数据。咱们凭据临床判定和之前的琢磨先验地选取了以下协变量：年事；入学残疾；学历（本科以下、本科及以上）；凭据 Charlson 归并症指数的归并症疾病承当；凭据窜改后的序贯器官衰竭评估评分（不包含格拉斯哥晕迷量外，由于咱们分手推敲了晕迷和谵妄）的疾病主要水平；脓毒症；ICU 类型（内科、外科、外伤）；和刻板通气。
咱们操纵只身的众变量回归模子来确定 AChE、AChE/Hgb 和 BChE 活性是否与结果独立联系。为了评估逐日酶活性与急性脑功用阻滞的相闭，咱们举办了众项逻辑回归阐发逐日酶活性秤谌（即第 1、3、5、7 天）与统一天归类为平常的精神状况之间的相闭，谵妄（倘若一项或众项评估为 CAM-ICU 阳性）或晕迷（倘若两项评估均为 RASS -4 / -5），调动上述协变量（操纵统一天的 SOFA 评分、ICU 类型和刻板通气状况）以及前一天的精神状况（即平常、精神纷乱、晕迷）。给定外面结果（即平常脑功用、精神纷乱、晕迷），咱们拟合众项逻辑回归模子。与逻辑回归模子形似，该模子的结果能够显示为上风比和事变发作的预测概率。咱们选取将结果显示为预测概率，以便正在图 1 中明确地显示酶活性秤谌与精神状况之间的相闭。1. 附加文献1中还供应这些模子比拟酶活性秤谌和结果的上风比：（晕迷与平常的几率）和（谵妄与平常的几率）。咱们还举办比例上风逻辑回归，以阐发第 1 天的酶活性秤谌与 14 天内没有谵妄或晕迷的存活日历天数之间的相闭。这注解了因为断命变成的过错，而且较高的数字等同于较不主要的脑功用阻滞（即，存活的天数更众而且没有谵妄或晕迷）。咱们将出院后的几天视为没有谵妄或晕迷，直到 14 天岁月结尾或断命，以先到者为准。为了评估酶活性与长久认知阻滞的相闭，咱们举办了只身的众变量逻辑回归，阐发了住院岁月每种酶的第 1 天值和均匀值以及认知阻滞的存正在（是/否），并针对上述协变量举办了调动（操纵均匀 SOFA 评分）除了 ICU 类型和刻板通气以避免太甚拟合。咱们举办了形似的众变量逻辑回归阐发每种酶的第 1 天值和均匀值以及残疾的存正在（是/否）。末了，咱们举办了只身的众变量比例上风逻辑回归阐发每种酶的第 1 天值和均匀值以及 EQ-5D 指数评分，调动上述协变量（操纵均匀 SOFA 评分和刻板通气继续年光）并填补谵妄继续年光。咱们将陆续变量的受限三次样条纳入基于分散的模子中。正在筑模之前，咱们举办了冗余阐发以检测协变量的众重共线性。咱们操纵 R 软件版本 3.6.3 举办阐发。
咱们将 272 名患者纳入琢磨，中位 (IQR) 年事为 56 (39-67) 岁，入组时的中位序贯器官衰竭评估评分为 8 (5-11)，此中 176 人存活至出院并给与随访-向上评估。总共部队的患者特点睹外1，插手随访的患者特点睹附加文献1：外S1。总体而言，主要疾病的创伤、内科和外科 ICU 患者之间存正在平均，此中 55% 患有脓毒症，69% 给与刻板通气。该部队中有 15% 的人正在病院内断命，23% 的人正在入组后 90 天内断命。14 天中存活且没有谵妄或晕迷的天数中位数为 11 (2–13)。咱们出现 47% 的幸存者的分数剖明存正在认知阻滞，40% 的幸存者有残疾迹象（外1）。
外2显示了总共琢磨岁月以及精神状况平常、晕迷精神状况和精神纷乱天数的酶活性值的中位数（四分位间距）。该群组的酶活性秤谌以图形形式显示正在附加文献1中：S1–S6。总的来说，AChE 和 BChE 活性秤谌从初始衡量到住院岁月有所低重，从第 1 天到第 3 天低重幅度最大。AChE/Hgb 活性秤谌从第 1 天到第 7 天连结近似。晕迷时 AChE 活性秤谌中值略低和精神纷乱的年光与精神状况平常的日子比拟，即使正在轨范化为 Hgb 时并非如斯。与平常精神状况比拟，正在晕迷和心情不清的年光，中位 BChE 行动秤谌光鲜更低。
为了评估酶活性与急性脑功用阻滞的独立相闭，咱们最初阐发了逐日酶活性值与当天精神状况之间的相闭，并针对协变量举办了调动。图 1显示酶活性秤谌与平常、晕迷或精神纷乱的概率之间的相闭。如图所示，较高的 AChE 酶活性秤谌与统一天平常精神状况发作率消重和心情不清状况的几率较高联系 ( P = 0.045)，但与晕迷精神状况无闭 (P = 0.13)。比拟酶活性的第 75 个百分位数和第 25 个百分位数的晕迷和谵妄的几率显示正在附加文献1中：无花果。分手是 S7 和 S8。比如，AChE 活性处于第 75 个百分位的患者与值处于第 25 个百分位的患者比拟，发作谵妄的几率均匀填补 64%。然而，AChE/Hgb 和 BChE 活性秤谌与平常精神状况没有鲜明的相闭，而且与晕迷或精神纷乱的几率没有明显联系。逐日胆碱酯酶活性和逐日精神状况。显示了乙酰胆碱酯酶（AChE，面板A）、每血红卵白乙酰胆碱酯酶（AChE/Hgb，面板B）和丁酰胆碱酯酶（BChE，面板C ）行动秤谌的平常精神状况、晕迷精神状况和精神纷乱状况的预测概率。P值显示酶值与晕迷与平常精神状况或心情不清与平常精神状况的几率的独立相闭。更高的 AChE 酶活性秤谌消重了平常精神状况的几率，而且与统一天精神纷乱的更高几率明显联系（P = 0.045) 但不是晕迷的精神状况 ( P = 0.13)。AChE/Hgb 和 BChE 活性秤谌与平常精神状况没有鲜明相闭，与晕迷或精神纷乱的几率无明显联系。接下来，咱们阐发了入组时（第 1 天）每个酶活性值与 14 天内没有谵妄或晕迷的日历天数之间的相闭，并针春联系协变量举办了调动。图 2显示了这些相闭。注册 AChE 和 AChE/Hgb 活性与没有谵妄或晕迷的存活天数没有明显联系性。然而，较低的入组 BChE 活性秤谌与正在接下来的 14 天内没有谵妄或晕迷的情状下存活的天数较少联系 ( P= 0.048)，剖明急性脑功用阻滞更主要。图 9 显示酶值的第 75 个百分位数与第 25 个百分位数比拟，正在没有谵妄或晕迷的情状下存活更众天数的几率。比如，BChE 活性正在第 75 个百分位的患者与行动度正在第 25 个百分位的患者比拟，正在没有谵妄或晕迷的情状下存活更众天数（优良的结果，剖明脑功用阻滞较少）的几率均匀填补 44% ，支撑较低的 BChE 值与更主要的急性脑功用阻滞相闭。胆碱酯酶活性和没有谵妄或晕迷的存活天数。显示正在入组后 14 天内（第 1 天）乙酰胆碱酯酶（AChE）、每血红卵白乙酰胆碱酯酶（AChE/Hgb）和丁酰胆碱酯酶（BChE）活性秤谌的预测存活天数。灰色虚线% 置信区间。较低的入组 BChE 活性秤谌与正在接下来的 14 天内没有谵妄或晕迷的情状下存活的天数较少联系 (P = 0.048)，剖明急性脑功用阻滞更主要。注册 AChE 和 AChE/Hgb 活性与没有谵妄或晕迷的存活天数没有明显联系性
咱们评估了入组时（第 1 天）酶活性值和住院岁月均匀活性值与认知阻滞、残疾和出院后 3-6 个月生计质地的独立相闭，并针春联系协变量举办了调动。咱们没有出现入组或均匀 AChE、AChE/Hgb 或 BChE 行动秤谌与出院后 6 个月的结果之间有任何统计学上的明显相闭。图 3正在 EQ-5D 上显示认知阻滞的几率、平居生计行动阻滞的几率）以及壮健联系生计质地改革的几率与第 25 个百分位酶秤谌比拟的第 75 个百分位酶活性秤谌，以及列出集体相闭的 P 值。图。S10-S12 分手显示随访时的酶活性秤谌和认知阻滞概率、残疾概率和 EQ-5D 指数得分。胆碱酯酶活性和神尽心绪学结果。认知阻滞（面板A和B）、平居生计行动阻滞）以及 EQ-5D 中更好的壮健联系生计质地（面板E和F ）的比值比（95% 置信区间） ) 第 75 个百分位数的乙酰胆碱酯酶 (AChE)、每血红卵白乙酰胆碱酯酶 (AChE/Hgb) 和丁酰胆碱酯酶 (BChE) 活性秤谌与第 25 个百分位数的酶秤谌比拟显示。还列出了P集体相闭的代价。咱们没有出现入组（第 1 天）或中位 AChE、AChE/Hgb 或 BChE 行动秤谌与出院后 6 个月的认知或功用阻滞之间任何统计学上明显相闭。
正在这项前瞻性部队琢磨中，咱们正在几天内对重症患者举办即时检测，衡量了 AChE、AChE/Hgb 和 BChE 酶的活性秤谌，咱们出现特定日期较高的 AChE 活性与填补的几率联系精神纷乱，即使正在归一化为 Hgb 时不会。其它，较低的 BChE 活性与较少的没有谵妄或晕迷的存活天数相闭。咱们没有出现出院后长达 6 个月的 AChE、AChE/Hgb 或 BChE 行动秤谌与认知阻滞、残疾或壮健联系生计质地之间的相闭。人们对阐明危重痾岁月急性脑功用阻滞（即谵妄和晕迷）的机制已经很感有趣，以便能够开辟量身定制的调节格式和患者处分计划。其它，将危重疾病岁月的谵妄与幸存者的长久认知阻滞接洽起来的机制仍不明确。民众半比来的动物和人类琢磨都聚集正在全身性毁伤（比如脓毒症）上，导致炎症信号通过血脑障蔽，导致小胶质细胞激活、神经炎症和神经递质改观，显示为急性脑功用阻滞，然后导致慢性神经元改观和萎缩显示为长久的认知阻滞。越来越众的数据支撑胆碱能体例正在治疗炎症响应中的效用。正在炎症状况下，胆碱能刺激会阻断内皮细胞激活和白细胞召募，而大脑乙酰胆碱的削减会触发 IL-1β、IL-6、TNFα 和其他炎症标识物的渗透填补。胆碱能耗费可诱导小胶质细胞启动，导致界限炎症信号的中枢神经体例放大。真相上，已知很众抗胆碱能药物会诱发谵妄 ，而且早期琢磨出现血清抗胆碱能活性与谵妄相闭。正在谵妄中，胆碱能通途和神经影像学毁伤也存正在重叠。乙酰胆碱缺乏与奉行功用阻滞和印象题目相闭，抗胆碱能药物与认知改观相闭。临床前数据支撑填补胆碱能刺激能够削减脑部炎症和小胶质细胞激活，从而改革认知响应和毒扁豆碱（一种胆碱酯酶压制剂）会跟着乙酰胆碱秤谌的升高正在大脑中形成抗炎效用。固然填补乙酰胆碱可用性的胆碱酯酶压制剂尚未显示可用于防止或调节谵妄，但它们可用于调节阿尔茨海默病以及抗胆碱能药物过量和谵妄的患者。衡量乙酰胆碱秤谌正在临床上弗成行，但能够衡量 AChE 和 BChE 的活性秤谌，包含通过操纵便携式即时检测。其它，AChE 活性能够很容易地归一化，以注解正在红细胞上出现的 AChE。衡量行动秤谌或者有助于引导妥当患者对谵妄的潜正在调节。闭键存正在于突触和红细胞膜中的 AChE 活性类似与更慢性的胆碱能活性和神经功用缺损或虚亏性相闭。AChE 活性填补，或者剖明突触中乙酰胆碱的可用性较低，与术后谵妄和闭键神经认知阻滞的危害填补相闭。正在这项针对重症患者的部队琢磨中，咱们出现 AChE 活性填补与谵妄概率填补独立联系（即使当归一化为 Hgb 秤谌时并非如斯），但与出院后的认知阻滞或其他阻滞无明显联系性。以是，这种急性脑功用阻滞的潜正在虚亏性并没有转化为长久缺陷。BChE 活性闭键存正在于血浆中，与重症患者的炎症填补、疾病主要水平和预后较差联系。以是，秤谌低重类似是急性应激、炎症和潜正在神经炎症的标识。正在几项琢磨中， BChE 活性消重与术后谵妄危害填补相闭，即使这一出现并不广博而且与痴呆症相闭。咱们出现，正在危重痾程早期，BChE 活性消重独马上与更主要的急性脑功用阻滞联系，显示为较短的存活天数和没有谵妄或晕迷。这为 BChE 活性消重、炎症填补和急性脑功用阻滞填补之间的接洽供应了支撑，但其活性随后并不行预测幸存者更经久的毁伤。咱们的琢磨有几个益处和限度性。该部队由内科、外科和外伤患者构成，填补了广博性。熬炼有素的琢磨护士举办 RASS 和 CAM-ICU 评估，熬炼有素的神尽心绪学专业职员对认知、残疾和与壮健联系的生计质地举办后续评估。咱们操纵前瞻性汇集的数据来评估酶活性与急性和长久脑功用阻滞之间的潜正在相闭。咱们的限度性包含操纵 AChE 和 BChE 行动行为胆碱能体例的符号，由于乙酰胆碱不行直接衡量。同样，因为直接衡量中枢神经体例炎症进程正在很众患者中弗成行，咱们操纵更容易得到的血浆符号物行为中枢神经体例病理学的代替物。咱们的样本是正在早上屡次的指定琢磨日汇集的；然而，咱们没有指定样本收集的实在年光，这会显示出 ACh 活性的日夜差别。其它，咱们没有汇集逐日服用的抗胆碱能药物，这或者会影响全身 AChE 和 BChE 秤谌。然而，操纵即时评估使咱们也许衡量危重疾病、归并症和药物裸露情状下酶活性确当前状况，以评估方今功用秤谌与结果的相闭。这项窥探性琢磨无法阐明酶与急性脑功用阻滞之间的因果相闭或直接的机制接洽，即使咱们针对少少先验确定的杂沓成分举办调动。
咱们出现血浆胆碱酯酶活性可预测危重痾岁月的急性脑功用阻滞，但不行预测出院后的长久毁伤。他日的琢磨该当评估通过血浆胆碱酯酶活性确定的选定患者的胆碱能治疗是否能够削减急性脑功用阻滞。